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    Cell Stem Cell | 上海藥物所合作發現肝臟膽汁酸代謝影響腸道屏障功能的分子機制

    文章來源:上海藥物研究所  |  發布時間:2022-09-02  |  【打印】 【關閉

      
      腸上皮屏障損傷在炎癥性腸?。↖BD)細胞和分子發病機制研究中備受關注。腸上皮屏障結構和功能的完整性依賴于穩定更新的上皮細胞和具有正常功能的細胞旁通路。膽汁酸是肝臟中膽固醇分解的最終產物,主要通過法尼醇X受體(FXR)和G 蛋白偶聯膽汁酸受體1(TGR5)調節機體能量代謝和免疫功能等。已有研究表明,膽汁酸是腸上皮屏障功能的重要調控物質,但其內在機制尚未闡明。 
      中國科學院上海藥物研究所、上海中醫藥大學龍華醫院與美國國立衛生研究院聯合團隊,在腸道上皮屏障修復的跨器官調控機制研究中獲得重要發現,相關成果“Hepatic cytochrome P450 8B1 and cholic acid potentiate intestinal epithelial injury in colitis by suppressing intestinal stem cell renewal”于2022年9月1日在線發表于干細胞領域專業期刊Cell Stem Cell雜志。
      研究人員發現活動期IBD患者和結腸炎小鼠體內膽汁酸代謝紊亂,膽酸(CA)水平顯著上調,且肝臟膽汁酸經典合成途徑代謝酶CYP8B1出現過度活化。通過外源補充CA或過表達CYP8B1均能夠加重小鼠IBD表型,損傷腸道屏障及其修復功能,而干擾CYP8B1的表達則可促進腸道炎癥緩解,恢復腸上皮再生能力。
      隱窩腸道干細胞(Lgr5+ ISC)的自我更新在維持腸穩態、抵御微生物入侵中發揮重要作用。為深入了解CYP8B1-CA代謝軸影響腸干細胞(ISC)更新的機制,研究人員分離結腸炎小鼠的腸道隱窩和ISC進行體外培養,發現病理濃度的CA顯著減弱結腸炎小鼠隱窩中類器官的出芽和傳代能力,并直接抑制Lgr5+ ISC的增殖(圖1)。
      
      圖1. CA直接抑制Lgr5+ ISC的增殖。
      在進一步的RNA-Seq和代謝組學分析中,研究人員發現CA可抑制結腸炎小鼠隱窩的脂肪酸氧化(FAO)過程及PPARα信號通路。 他們通過腸特異性敲除Pparα的結腸炎小鼠證實了CYP8B1-CA代謝軸通過抑制PPARα介導的FAO,削弱Lgr5+ ISC的更新能力,加重腸道屏障損傷。最后,研究人員應用FXR激動劑奧貝膽酸(OCA)間接抑制結腸炎小鼠體內CYP8B1的活性,能夠促進其Lgr5+ ISC的增殖和傳代能力,驗證了肝臟FXR-CYP8B1-CA代謝軸在IBD中的重要作用。 
      
      圖2. 肝臟CYP8B1-CA代謝軸跨器官調控腸道上皮損傷修復的分子機制。
      綜上,該研究發現在炎癥性腸病狀態下,CYP8B1異?;罨е缕洚a物CA積累,遠程抑制隱窩基底部ISC的自我更新,阻止腸上皮屏障修復。研究人員不僅提出肝臟FXR和CYP8B1有望成為“腸病肝治”的新靶標,同時也發現FXR激動劑能夠兼顧調節炎癥和修復受損的腸上皮屏障,因此FXR的激動劑有望成為更有前景的IBD治療藥物。(圖2)。
      上海藥物所謝岑研究員、何世君副研究員和美國國立衛生研究院Frank J. Gonzalez教授為本研究共同通訊作者。上海藥物所博士后陳麗、研究助理焦廷穎、上海中醫藥大學附屬龍華醫院劉維薇教授和美國國立衛生研究院羅雨虹博士為本論文共同第一作者。該工作得到了上海藥物所左建平研究員、上海營養與健康研究所丁秋蓉研究員和秦駿研究員以及上海交通大學精準醫學研究院于士顏研究員的大力支持和幫助。該工作獲得國家重點研發計劃項目、中國科學院戰略性先導科技專項(B類)、上海市科技重大專項和國家自然科學基金等項目的資助。
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