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    腦智卓越中心揭示神經元與膠質細胞互作參與膠質細胞命運決定的機制

    文章來源:腦科學與智能技術卓越創新中心  |  發布時間:2022-09-02  |  【打印】 【關閉

      

      神經元細胞與膠質細胞是神經系統最主要的兩個細胞分類。在神經發育過程中,神經元類型先產生(“神經發生”,neurogenesis),膠質細胞后產生(“膠質發生”,gliogenesis,展現出高度保守的時序性。然而,從神經發生向膠質發生的切換機制迄今尚未解決,是神經發育研究領域一個基礎性問題。 

      20229月1日,《EMBO Reports》期刊以長文形式在線發表了題為《Jag2b-Notch3/1b-mediated neuron-to-glia crosstalk controls retinal gliogenesis》的研究論文,該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心何杰研究組獨立完成。該研究以斑馬魚視網膜為模型,揭示了晚期產生神經元類型與膠質細胞互作參與神經發生向膠質發生切換的新機制。  

      過去研究表明:Notch信號通路激活對于視網膜穆勒膠質細胞(MG)產生是必要的。在該項目中,研究人員首先分析了Notch信號通路激活水平隨著視網膜前體細胞產生穆勒膠質細胞譜系演進中的動態變化。結果顯示:單個視網膜前體細胞通過非對稱分裂產生一個Notch水平高的新生穆勒膠質細胞和Notch水平低的新生雙極細胞(BP,圖1所示)。有趣的是,新生穆勒膠質細胞Notch水平隨著分化成熟而下降。  

       

      圖 1 Notch信號在視網膜穆勒膠質細胞(MG)發育譜系中的動態變化。48 hpf的前體細胞中Notch信號激活高表達,非對稱分裂產生一個新生穆勒膠質細胞(MG, Notch)和一個姐妹雙極細胞(BP, Notch)。 隨著穆勒膠質細胞的分化成熟,其Notch水平迅速衰退。 

      進而,研究人員構建了視網膜發育過程中有表達的6個Notch配體和3Notch受體基因敲除魚系。結果顯示: Notch配體Jag2bNotch受體Notch3/1b是視網膜穆勒細胞產生所必要的 (2A)。 Jag2b的缺失會導致原本要形成穆勒細胞的命運轉向雙極細胞(圖2B)。 

      隨后,研究人員結合10x單細胞測序,基因原位雜交和jag2b基因敲入魚系等多種研究手段,意外地發現:jag2b表達于視網膜感光細胞及其前體細胞(圖2A)。利用視網膜感光細胞特異性表達基因crx的啟動子驅動的jag2b表達能夠挽救jag2b-/-突變視網膜穆勒膠質細胞缺失的表型??紤]到感光細胞是屬于最晚產生的視網膜神經元類型之一,該研究揭示了感光細胞通過Jag2b/Notch3/1b與新生膠質細胞互作,從而確保穆勒膠質細胞命運選擇,同時抑制雙極神經元命運選擇 (圖2B)。 

       

      圖2  Jag2b-Notch3/1b 介導神經元與膠質細胞的互作調控視網膜膠質細胞產生。(ANotch信號通路在視網膜中的表達示意圖。Notch配體Jag2b 在光感受器及其前體細胞(PR)中特異性表達,Notch3/1b 在分化的膠質細胞(dMG)中特異性表達。(BJag2b介導視網膜穆勒細胞的產生機制示意圖。在jag2b+/+情況下,分化的膠質細胞產生穆勒膠質細胞;而在jag2b-/-突變體中,分化的膠質細胞產生雙極神經元。 

      中科院腦智卓越中心何杰研究員為該論文的通訊作者;腦智卓越中心博士研究生金夢夢和博士后張慧為該論文共同第一作者,博士研究生徐佰杰,李亞男,秦慧雯, 喻曙光對課題做出了重要貢獻。中科院腦智卓越中心分子細胞技術平臺予以本項目有力支持。該研究得到科技部、中國科學院、國家自然基金委員會和上海市的支持。 

      

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